美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)對(duì)甲狀腺刺激激素、甲狀腺激素臨床和實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)狀的回顧（2023）
——TSH及T3、T4檢測(cè)的臨床應(yīng)用

背景

盡管甲狀腺檢測(cè)是實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌研究最多的，但甲狀腺檢測(cè)（促甲狀腺素[TSH]和甲狀腺激素[TH]測(cè)量）的最佳使用仍有爭(zhēng)議，這些檢測(cè)結(jié)果的解釋可能含糊不清。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）從專(zhuān)業(yè)知識(shí)方面給予美國(guó)疾病控制中心（CDC）和國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）支持，以改善和維持甲狀腺檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一。ATA授權(quán)了一個(gè)國(guó)際跨學(xué)科工作小組，通過(guò)最近的文獻(xiàn)來(lái)調(diào)查甲狀腺檢測(cè)的現(xiàn)狀，以便根據(jù)需要修改或更新標(biāo)準(zhǔn)，并為臨床護(hù)理提供信息。

摘要

本文總結(jié)了目前常規(guī)TSH和TH（甲狀腺素[T4]和三碘甲狀腺原氨酸[T3]）檢測(cè)的臨床應(yīng)用，同時(shí)考慮到文獻(xiàn)撰寫(xiě)在患病率、臨床和實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐的地理差。生理、病理和藥理學(xué)因素會(huì)影響甲狀腺檢測(cè)結(jié)果并干擾結(jié)果解釋?zhuān)茖W(xué)合理的結(jié)果解釋除了要考慮這些相關(guān)因素，還需要考慮患者的臨床背景。盡管在過(guò)去的50年里，實(shí)驗(yàn)室方法取得了重大進(jìn)展，常規(guī)甲狀腺檢測(cè)仍然容易受到可能產(chǎn)生錯(cuò)誤結(jié)果的特殊分析干擾。改進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)化需要通過(guò)持續(xù)的國(guó)際努力加以證明，才能獲得不同分析的等效結(jié)果。新興技術(shù)（如質(zhì)譜）顯示出提高分析性能的希望，但在常規(guī)使用之前，需要更多證據(jù)證明它的臨床應(yīng)用及提高通量。為克服和避免甲狀腺檢測(cè)的缺陷以及解決臨床結(jié)果差異，我們鼓勵(lì)更加密切的臨床實(shí)驗(yàn)室合作。支持本綜述結(jié)論的證據(jù)基礎(chǔ)詳見(jiàn)在線技術(shù)補(bǔ)充。

序言

本文旨在提供甲狀腺檢測(cè)的最新進(jìn)展，包括促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。本文的目標(biāo)受眾包括全科醫(yī)生、內(nèi)分泌學(xué)家和實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)業(yè)人員。這不是一篇用于解決當(dāng)前遇到的與甲狀腺檢測(cè)相關(guān)的診斷和臨床挑戰(zhàn)的系統(tǒng)綜述或指導(dǎo)性文件。它不包括使用甲狀腺抗體調(diào)查甲狀腺功能障礙的病因，或使用甲狀腺球蛋白作為分化甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，或原發(fā)性先天性/后天性甲狀腺功能減退的調(diào)查。

“甲狀腺功能檢查”這一術(shù)語(yǔ)被廣泛用于描述TSH和TH測(cè)試，常用于原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退診斷和治療監(jiān)測(cè)。也用于監(jiān)測(cè)左旋T4治療的非先天性甲狀腺功能減退的患者，下丘腦或垂體疾?。ɡ^發(fā)性甲狀腺功能減退）患者，或服用影響垂體-甲狀腺軸藥物的患者。

甲狀腺檢測(cè)發(fā)展史（略）

解釋甲狀腺測(cè)試的主要臨床要點(diǎn)
1）目前，大多數(shù)甲狀腺測(cè)試都是在多分析物自動(dòng)免疫分析儀器系統(tǒng)上進(jìn)行的。
2）不同廠家儀器報(bào)告的相同測(cè)試結(jié)果的絕對(duì)值可能不同，需要適當(dāng)?shù)膮⒖紖^(qū)間進(jìn)行解釋。
3）測(cè)試的參考區(qū)間通常代表無(wú)甲狀腺疾病對(duì)照人群的95%置信限。
4）人與人之間（between-person）的參考區(qū)間通常比人內(nèi)（within-person）參考區(qū)間寬。
5）實(shí)驗(yàn)室可以在不咨詢(xún)或通知醫(yī)生的情況下改變儀器和參考間隔。
6）實(shí)驗(yàn)室可能無(wú)法了解患者的臨床情況，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果與患者臨床表現(xiàn)不一致時(shí)，應(yīng)考慮有干擾。
7）干擾因素包括嗜異性抗體（HAb）、分析物自身抗體、高劑量膳食生物素、藥物和營(yíng)養(yǎng)因素等，在甲狀腺激素檢測(cè)中是罕見(jiàn)的，但可以影響任何甲狀腺檢測(cè)結(jié)果。
8）HAb干擾可以影響多個(gè)測(cè)試。當(dāng)檢測(cè)到HAb干擾時(shí)，應(yīng)在結(jié)果中注明。

1.促甲狀腺激素檢測(cè)的臨床應(yīng)用

血清TSH是門(mén)診治療中最常用的的檢測(cè)分析物之一。由于TSH與fT4呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，因此TSH濃度與人群特異性參考區(qū)間的偏差是評(píng)估甲狀腺功能的首選初始檢測(cè)。甲狀腺疾病在大多數(shù)情況下可以根據(jù)TSH進(jìn)行診斷。TSH檢測(cè)質(zhì)量高、敏感、特異和廉價(jià)，綜合考慮TSH檢測(cè)是甲狀腺疾病篩查的首選。TSH可用于新生兒原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥篩查和成年人甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)的篩查。此外，了解TSH測(cè)量的適應(yīng)癥、局限性以及TSH結(jié)果的解釋?zhuān)兄谔岣邇?nèi)分泌護(hù)理的質(zhì)量和效率，對(duì)于高質(zhì)量、高成本效益的醫(yī)學(xué)實(shí)踐至關(guān)重要。

TSH檢測(cè)要點(diǎn)
1）血清TSH測(cè)定是篩查所有年齡組原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的最佳方法。
2）TSH - fT4呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，促甲狀腺激素（TSH）能比游離甲狀腺素（fT4）更敏感地反映甲狀腺狀態(tài)，但只有當(dāng)下丘腦-垂體軸完整時(shí)，TSH才是衡量甲狀腺狀態(tài)的有效指標(biāo)。
3）TSH測(cè)量可能需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間才能準(zhǔn)確反映急性變化后的甲狀腺狀態(tài)。
4）原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥是一種內(nèi)分泌急癥，延遲治療會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能不可逆轉(zhuǎn)的喪失。因此，標(biāo)本采集到患者隨訪的時(shí)間是新生兒篩查項(xiàng)目實(shí)施和質(zhì)量評(píng)估的主要考慮因素。
5）單獨(dú)的TSH檢測(cè)不足以診斷中樞性甲狀腺功能減退癥。解釋急性或合并疾病患者（例如住院患者）的TSH值，應(yīng)考慮患者的其他因素。
6）相似的TSH測(cè)量結(jié)果解釋卻大不相同。在使用和解釋TSH測(cè)量值時(shí)，除了TSH測(cè)量的初始臨床指征外，還必須考慮其他獨(dú)立變量。人的甲狀腺功能受到營(yíng)養(yǎng)、環(huán)境、地理、遺傳和各種（病理）生理內(nèi)源性或外源性因素的影響。例如：人群特定的碘攝入量、患者的種族、年齡和性別、生物學(xué)變化、生育狀況、服用藥物和使用的測(cè)定方法。
a. 年齡
患者年齡是必須考慮的一個(gè)重要因素。例如，由于出生后TSH激增，3天以下新生兒的TSH濃度難以解釋。3天至1個(gè)月齡的新生兒血清TSH >20 mIU/L通常被認(rèn)為是需要立即采取行動(dòng)的臨床極限。在老年人中，TSH參考區(qū)間的上限隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增加，應(yīng)反映在實(shí)驗(yàn)室報(bào)告中，并考慮TSH檢測(cè)結(jié)果的臨床解釋。
b. 碘攝入量
碘缺乏人群的TSH值中位數(shù)往往高于碘充足人群，這反映了地理上特定的TSH參考區(qū)間。
c. 生育狀況
懷孕期間TSH濃度會(huì)受到影響，參考區(qū)間也因孕期、胎數(shù)、地理（即碘攝入量和種族）以及測(cè)定方法而異。妊娠期間人絨毛膜促性腺激素（hCG）濃度高，特別是在妊娠早期。hCG與TSH具有同源性，是一種弱的甲狀腺刺激劑。hCG會(huì)模擬TSH，刺激T4釋放，同時(shí)TSH受到不同程度的抑制。妊娠的前三個(gè)月TSH最低，雙胞胎孕婦的TSH低于單胎妊娠婦女，非洲和亞洲婦女的TSH低于0.4mIU/L，而碘攝入不足的婦女TSH更高。

2.甲狀腺激素檢測(cè)的臨床應(yīng)用

TSH值超出參考區(qū)間時(shí)，通常會(huì)增加T4（以及T3）檢測(cè)，這有助于區(qū)分顯性或亞臨床甲狀腺疾病，指導(dǎo)治療選擇。許多臨床情況下，如妊娠、TSH抑制時(shí)的疾?。ǚ羌谞钕偌膊【C合征）、以及甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進(jìn)的初始治療，由于垂體-甲狀腺軸的反應(yīng)可能在甲狀腺狀態(tài)改變后延遲，也需要檢測(cè)TH來(lái)補(bǔ)充TSH檢測(cè)。循環(huán)TH濃度受血清TH結(jié)合蛋白（TBG、轉(zhuǎn)甲狀腺素、白蛋白）濃度以及下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響。

圖1. TSH和甲狀腺激素測(cè)量臨床算法

TSH和甲狀腺激素測(cè)量臨床算法

注：編自Gurndl M,Halsal DI,Chatterje VK.What should bedonewhen thyroid function tests do not makesense? Clinical Endocrinolog, 2011, 74: 673-678.

表1. 甲狀腺激素軸生物學(xué)的常見(jiàn)生理和藥理作用

藥物作用	藥物	效果
抑制TSH分泌物	多巴胺左旋多巴；糖皮質(zhì)激素；生長(zhǎng)激素抑制素	↓fT4； ↓fT3； ↓TT4； ↓TT3； ↓TSH
抑制TH的合成或釋放	碘、鋰；丙硫氧嘧啶、甲巰基咪唑	↓fT4；↓fT3； ↓TT4；↓TT3； ↑TSH
抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化	胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、丙基硫氧嘧啶；放射造影劑	↓TT3；↓fT3；↑rT3； ↓， ?，↑T4& fT4； ?，↑TSH
抑制T4/T3與血清蛋白的結(jié)合	水楊酸類(lèi)藥物、苯妥英、卡馬西平、呋塞米、非甾體類(lèi)抗炎藥；肝素（體外作用）	↓TT4；↓TT3； ?，↑fT4；?，↑fT3； ?TSH
刺激碘甲狀腺原氨酸的代謝	苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平	甲狀腺功能正常時(shí)應(yīng)糾正甲狀腺軸，甲狀腺功能減退時(shí)需增加
抑制攝取T4的吸收	氫氧化鋁、硫酸亞鐵、鈣鹽、抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、消膽胺、降脂樹(shù)脂Ⅱ號(hào)；硫糖鋁，大豆制劑、降鉀樹(shù)脂	↓TT4；↓fT4； ↑TSH（甲狀腺功能減退時(shí)）
增加T4結(jié)合蛋白濃度	雌激素，安妥明；鎮(zhèn)靜劑類(lèi)藥物（海洛因、美沙酮）、5-氟尿嘧啶；奮乃靜	↑TT4；↑TT3； ?fT4； ?TSH
降低T4結(jié)合蛋白濃度	雄性激素、糖皮質(zhì)激素	↓TT4；↓TT3； ?fT4； ?TSH

注：改編自Tietz檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)教科書(shū)第七版ISBN 9780323775724。

表2. 下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化的罕見(jiàn)原因

軸攝動(dòng)	流行率	機(jī)制
繼發(fā)性或三期（中樞性）甲狀腺功能減退	中樞性先天性甲狀腺功能減退1：13 - 16000 甲狀腺功能減退患者比例 1：10000 產(chǎn)后1：20000	垂體/下丘腦
TSH自主分泌	1：1000000	分泌TSH的垂體腺瘤
TSH不敏感綜合征	無(wú)	TSH不能刺激甲狀腺
甲狀腺激素抵抗綜合征	1：19000	TH受體的遺傳變異

2.1 T4檢測(cè)

T4是甲狀腺檢測(cè)的首要甲狀腺激素（TH），甲狀腺專(zhuān)門(mén)產(chǎn)生和分泌（甲狀腺球蛋白中T4與T3的比值約為10：1）。游離激素假說(shuō)認(rèn)為，游離激素具有生物活性，可能是激素作用的更好標(biāo)志物。對(duì)于血清TH檢測(cè)來(lái)說(shuō)，這一觀點(diǎn)已被廣泛接受。盡管血清fT4在TT4的比例非常低（0.03%），但fT4應(yīng)優(yōu)先于TT4檢測(cè)。

2.2 T3檢測(cè)

T3檢測(cè)可以幫助區(qū)分甲亢和非甲狀腺疾病綜合征，或者識(shí)別甲亢和合并疾病的共存。在甲亢中，循環(huán)T3先于T4升高，甲狀腺癌患者的甲狀腺切除術(shù)后，分析T3可以為T(mén)SH抑制治療患者提供臨床相關(guān)信息。甲狀腺功能減退患者的T3濃度通?？梢跃S持在參考區(qū)間內(nèi)，因此T3在疑似甲狀腺功能減退或TSH升高的患者中臨床價(jià)值有限。T3濃度低于參考區(qū)間是非甲狀腺疾病的標(biāo)志，此時(shí)T3在甲狀腺疾病的診斷意義不大，但某些臨床情況下T3仍具有參考價(jià)值，如低TSH和伴隨全身或器官特異性疾病的患者。脫碘酶1和2負(fù)責(zé)將T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，這些酶的活性可在合并疾病的患者中改變，導(dǎo)致T3濃度低。T4置換患者脫碘酶1、2、3活性的偶爾改變也可導(dǎo)致循環(huán)T3水平降低。此外，循環(huán)T3可通過(guò)脫碘酶3（可代謝T3和T4）的活性的增加而減少。

大部分T3（~80%）由兩種5＇脫碘酶在甲狀腺外組織產(chǎn)生，主要是結(jié)合型T3（99.7%）。理論上直接測(cè)量fT3比TT3更能反映甲狀腺功能。然而，血液循環(huán)中T3濃度低于T4，且與血清中載體蛋白的結(jié)合親和力弱于T4。fT3測(cè)量更容易受到循環(huán)中游離脂肪酸和藥物的干擾，fT3免疫測(cè)定的精確性和可重復(fù)性低于fT4。因此，出于對(duì)fT3免疫測(cè)定可靠性的擔(dān)憂，許多實(shí)驗(yàn)室更傾向于采用TT3檢測(cè)而不是fT3。

T3檢測(cè)要點(diǎn)
1）總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）檢測(cè)優(yōu)于游離T3檢測(cè)。
2）總T3檢測(cè)可能是有助于評(píng)估TSH水平抑制的患者。
3）總T3檢測(cè)對(duì)疑似甲狀腺功能減退的患者評(píng)價(jià)沒(méi)有幫助。
4）總T3檢測(cè)有助于：
a. 采用T4和T3聯(lián)合治療甲狀腺功能減退患者的管理；
b. 監(jiān)測(cè)甲狀腺癌患者的T4抑制劑量
c. 疑有T4 - T3轉(zhuǎn)化缺陷的甲狀腺功能減退患者T4治療的評(píng)價(jià)。
5）Graves患者的管理，因?yàn)門(mén)3/T4比值改變有助于識(shí)別病情可能緩解的患者。

2.3 rT3檢測(cè)

與T4活性代謝物T3不同，rT3不與T3受體結(jié)合或與T3競(jìng)爭(zhēng)，是T4的非活性代謝物。rT3檢測(cè)被廣泛引用為指導(dǎo)T4或T3治療的潛在標(biāo)記物，然而，目前沒(méi)有證據(jù)支持這種應(yīng)用。rT3檢測(cè)方法尚未廣泛使用，如果懷疑是非甲狀腺疾病綜合征，T3檢測(cè)與rT3檢測(cè)一樣有效且更便宜、實(shí)用。在非甲狀腺疾病中，通常血清rT3升高而T3下降；除非非甲狀腺疾病混淆了中樞性甲狀腺功能減退的診斷，否則rT3檢測(cè)對(duì)診斷的幫助不大。目前rT3分析和計(jì)算血清rT3/T3比值的其他用途僅限于診斷罕見(jiàn)的遺傳性甲狀腺疾病和由脫碘酶3過(guò)表達(dá)引起的消耗性甲狀腺功能減退綜合征，其他常規(guī)臨床實(shí)踐中不需要測(cè)量rT3。

參考文獻(xiàn)

Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.